客户成就 | 中国医科大学:蔡司显微镜解析脑微血管稳态维系机制及其在糖尿病中的作用

Release time: 2024-04-23


研究背景

大脑的正常功能依赖于脑血管网络以及脑内微环境稳定。脑微血管内皮细胞的损伤,如紧密连接破坏、转运膜蛋白异常及转胞吞作用增强等,将引起神经血管单元功能紊乱,是众多中枢神经系统相关疾病的关键病理生理学特征。目前对脑微血管稳态维持的生理机制,以及脑微血管病变的分子机理还知之甚少。

研究成果

中国医科大学赵伟东及陈誉华团队立足脑微血管研究方向,揭示了生理条件下脑微血管内皮细胞维持血脑屏障完整性的新机制,深入探讨了单核细胞分泌因子诱发糖尿病脑微血管病变的机制,为脑微血管病变的防治提供了新靶标。

成果一

期刊名称    Circulation Research

文章标题    Monocytes release pro-cathepsin D to drive blood-to-brain transcytosis in diabetes

发表时间    2024年2月29日

研究方向    糖尿病脑微血管病变机制

影响因子    20.1

▲在hCTSDhi(单核细胞高表达人源cathepsin D)转基因小鼠中,尾静脉注射至血管内的荧光示踪剂FITC-dextran随着时间的推移逐渐渗漏到血管外的脑实质。

该研究利用基于蔡司双光子显微镜(ZEISS LSM880 + Coherent Chameleon Ti: sapphire laser)的活体成像技术,发现糖尿病时循环血单核细胞高表达cathepsin D导致脑微血管渗漏的现象。

进一步机制研究发现糖尿病时循环血单核细胞释放酶原形式的pro- cathepsin D与脑血管内皮细胞表面低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)相结合,上调小窝蛋白Cav1表达、并激活脑血管内皮细胞中小窝蛋白介导的转胞吞作用(transcytosis),最终导致脑微血管出现渗漏。更重要的是,该研究发现单核细胞cathepsin D基因的缺失对糖尿病脑微血管渗漏及其相关认知障碍具有保护作用。因此,该研究提出了可望治疗糖尿病脑微血管病变的新策略

成果二

期刊名称    Journal of Cell Biology

文章标题    Endothelial depletion of Atg7 triggers astrocyte–microvascular disassociation at blood–brain barrier

发表时间    2023年5月1日

研究方向    脑微血管-星型胶质细胞互作机制

影响因子    7.8

▲在Atg7内皮特异性敲除小鼠(Atg7-ECKO)中,脑微血管周围覆盖的星形胶质细胞终足明显减少(A),这与敲减脑微血管纤连蛋白所观察到的表型(B)具有一致性。

研究借助蔡司激光共聚焦三维显微成像及3D重建技术课题组首次发现脑微血管内皮细胞Atg7调控的细胞外基质纤连蛋白(fibronectin)表达能够有利于星形胶质细胞黏附于脑微血管壁基底侧

进一步深入的机制研究表明,Atg7能够发挥自噬非依赖性效应,通过调节PKA/CREB信号通路在转录水平影响纤连蛋白的表达,维系星形胶质细胞黏附于脑微血管壁,从而维持血脑屏障完整性。该研究揭示了内皮细胞Atg7在维持血脑屏障完整性中的自噬非依赖功能,为通过调控细胞外基质分子的表达来恢复血脑屏障完整性提供了候选新策略

成果三

期刊名称    Cell Reports

文章标题    An oxygen-adaptive interaction between SNHG12 and occludin maintains blood-brain barrier integrity

发表时间    2022年4月12日

研究方向    脑微血管结构维系的分子机制

影响因子    8.8

▲在内皮细胞特异性敲除Snhg12的转基因小鼠中发现,尾静脉注射的荧光示踪剂在小鼠脑微血管(左图)及视网膜微血管(右图)中可见明显外渗。

该研究利用激光共聚焦三维成像及大图拼接技术揭示了一个高度保守的定位于细胞膜参与血脑屏障构成的长链非编码RNA即SNHG12

进一步机制研究表明,SNHG12能够与紧密连接蛋白Occludin的N-末端直接结合,封闭Occludin中泛素连接酶Itch的结合位点,从而阻止Occludin的异常内化以及泛素化降解。SNHG12的生理功能在于维持血脑屏障的氧适应性稳态,减缓低氧引起的小鼠血脑屏障损伤和认知能力缺损。

参考文献

1.https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.323622

2.https://rupress.org/jcb/article/222/5/e202103098/213981/Endothelial-depletion-of-Atg7-triggers-astrocyte

3.https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(22)00408-9

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