客户成就 | 蔡司显微镜利用光遗传学方法操纵小胶质细胞,可清除阿尔茨海默病沉积性病理蛋白

Release time: 2024-04-16


近年来,随着全世界范围内人口老龄化速度的加剧,多发于老年期的阿尔茨海默病也变得愈发不容忽视。

研究背景

相关数据显示,一般情况下,该疾病的症状最早出现于 60 岁左右,发病风险则会随着年龄的增长而不断增加。到 65 岁以后,患这种疾病的人数每 5 年就会翻一番。

该领域的科学家们已经发现,β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积和 tau 蛋白(microtubule-associated protein tau,微管相关 tau 蛋白)沉积,是阿尔茨海默病最主要的病理特征。

而来自于中枢神经系统的小胶质细胞,则与前者之间存在着密切的联系。并且,对人类全基因组的关联研究也表明,大部分可能增加阿尔茨海默病发病风险的基因,都高度富集在小胶质细胞中。

不过,尽管有不少研究已经证实小胶质细胞会参与疾病进展和突触清除,但只有少数研究实现了对小胶质细胞活性的直接操纵。

一直以来,来自中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所的詹阳研究员,都非常关注大脑在情感和认知过程中是如何进行信息处理和计算的。

所以,他所带领的实验室也主要致力于研究大脑的信息处理方式,并开发相应的神经调控方法,尤其是在阿尔茨海默病等疾病条件下

该课题组在考虑到小胶质细胞、抗体和突触之间存在的密切相互作用之后,提出了一个猜测,即如果能够直接操纵小胶质细胞,或许可以找到一种对神经环路和与疾病相关的蛋白质聚集体施加影响的主动策略

基于此,研究人员采用光遗传学方法,分别在体外和体内对小胶质细胞进行刺激,利用蔡司激光共聚焦显微镜对小胶质细胞成像并量化分析表型变化

体外:先通过细胞培养皿培养细胞,再采用病毒转染的方式,把光感基因受体表达到小胶质细胞上,以通过光照对其进行特异性调控。

体内:由于采用病毒转染方法操纵小胶质细胞这种天然免疫细胞,会存在一定的不确定性。因此,他们在经过多方面尝试和探索之后,决定选择转基因小鼠相互交配的策略,让光感基因受体在小胶质细胞上进行特异性表达,进而实现调控。

研究结果

凭借上述方法,他们发现小胶质细胞去极化能够增强吞噬能力,并有效促进阿尔茨海默病中对 Aβ 以及突触的清除。

进一步地,他们也发现 Aβ 的吞噬和突触的吞噬分属两个独立的路径,如果在此基础上对补体 C1q 进行干预,就能在清除 Aβ 的同时,保护突触不受到损伤。

▲图:采用光遗传学方法激活去极化的小胶质细胞能够导致吞噬作用增强

相关论文以《通过小胶质细胞的光遗传学去极化对 β-淀粉样蛋白和突触的清除是补体选择性的》(Clearance of β-amyloid and synapses by the optogenetic depolarization of microglia is complement selective)为题在 Neuron 上发表。

中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所博士研究生吕泽中是第一作者,詹阳研究员担任通讯作者。

▲图:第一作者吕泽中(左)和通讯作者詹阳(右)

总的来说,根据该项研究成果,该课题组首先提出一种能够有效清除阿尔茨海默病沉积性病理蛋白的手段,然后开发了可用于阿尔茨海默病的光遗传小胶质细胞激活和 C1q 阻断的联合治疗策略

此外,他们还发展了一种通过光遗传学对小胶质细胞进行动态调控的工具,以更好地研究小胶质细胞和神经元之间的相互作用。

在该研究的基础上,他们计划在接下来尝试探究 tau 蛋白沉积的清除手段,以及其他神经退行性疾病的治疗工具。

专家点评

近年来对于神经胶质细胞在脑疾病,尤其是阿尔茨海默病等方面的调控作用研究备受关注。本研究将光遗传学、神经电生理等方面与传统光学显微镜成像结合起来,揭示小胶质细胞对于Aβ 的吞噬和突触的吞噬不同的调控路径,展现出了很高的创新性和实用性。特别是他们在光遗传学调控策略上的突破,通过光遗传学技术实现了对小胶质细胞的精确调控,并利用蔡司激光共聚焦显微镜对小胶质细胞成像后进行形态分析,对这些调控过程进行了深入的观察和研究,为小胶质细胞的功能理解和阿尔茨海默病治疗策略的开发提供了新的思路。 

在显微成像领域,如何更准确地观察对敏感细胞在不同的调控模态下不同蛋白的表达和分布并进行精确量化,是一个难点。该课题组利用多样化的实验策略和娴熟的成像技巧,取得了令人印象深刻的研究成果。同时也为我们把显微成像技术和其他实验手段结合起来深入研究细胞行为提供了新的成功范例,期待他们在未来的研究中能够取得更多的突破和进展。

参考文献

1.https://www.cdc.gov/aging/alzheimers-disease-dementia/about-alzheimers.html

2.Z., Lv, L., Chen, P., Chen. et al.Clearance of β-amyloid and synapses by the optogenetic depolarization of microglia is complement selective.Neuron 112, 1–15 (2024)https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.003

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